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Lichtblick für Rezeptorforschung

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    Neuropsychiatrische Erkrankungen, Allergien und Krebs weisen eine erstaunliche Gemeinsamkeit auf: An ihrer Entstehung und Ausbreitung sind Mutationen einer bestimmten Klasse von molekularen Messfühlern entscheidend beteiligt.

    Wissenschaftler der Universitäten Leipzig und Würzburg haben nun einen Mechanismus entdeckt, der dazu beitragen kann, die krankmachenden Effekte der molekular veränderten Adhäsions-GPCRs in Schach zu halten. Diese Ergebnisse haben die Forscher aktuell in der Fachzeitschrift „Molecular Cell“ veröffentlicht.

    Die Professoren Tobias Langenhan und Peter W. Hildebrand, Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig und Prof. Markus Sauer von der Julius-Maximilians-Universität Würzburg, haben Adhäsions-GPCRs erforscht. Diese bilden eine große aber bisher nicht gut verstandene Klasse von Oberflächenproteinen, die als Zellsensoren für chemische und mechanische Reize dienen.

    Adhäsions-GPCRs verfügen über einen verborgenen gebundenen Anschalter („tethered agonist“), der die Signaltransduktion des Rezeptors in Gang setzt. In der gemeinsamen Studie haben die drei Wissenschaftler herausgefunden, wie dieser Anschalter für den Rezeptor sichtbar wird.

    Die Adhäsions-GPCRs verbergen den Schalter im Inneren der GAIN-Domäne, einem ballförmigen Teilstück des Rezeptors, das in die Struktur des Sensor-Eiweißes eingearbeitet ist. „Wir haben gezeigt, dass die entscheidende GAIN-Domäne, die in allen Adhäsions-GPCRs vorkommt, enorm dynamisch und flexibel ist.

    Diese Flexibilität könnte entscheidenden Einfluss auf die Signalgebung durch diese Rezeptoren haben. Daher erscheint es plausibel, dass man sie künftig durch Medikamente verändert, um Erkrankungen, an denen fehlerhafte Adhäsions-GPCR-Signale beteiligt sind, zu lindern“, sagt Prof. Langenhan vom Rudolf-Schönheimer-Institut für Biochemie.

    Adhäsions-GPCRs sind medizinisch und pharmakologisch wichtige Moleküle, weil ihre Fehlregulationen bei der Krebsentstehung eine signifikante Rolle spielen. Sie haben außerdem eine zentrale Funktion für die Entwicklung des Gehirns und bei Immunprozessen.

    Adhäsions-GPCRs gehören zur großen Familie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). Im Menschen gibt es etwa 700 verschiedene Varianten, die unter anderem für Sinneseindrücke (zm Beispiel Sehen, Geruch und Geschmack), Hormonzyklen und die Steuerung des Herz-Kreislauf-Systems verantwortlich sind. GPCRs übersetzen Reize, die von außerhalb auf eine Zelle treffen, in ein intrazelluläres biochemisches Signal.

    Geschätzt fast die Hälfte aller verschreibungspflichtigen Medikamente, etwa zur Behandlung von Bluthochdruck, Morbus Parkinson oder Allergien, wirken über GPCRs und ihre Signale, sagen die Forschenden.

    Die Wissenschaftler aus Leipzig und Würzburg haben mehrere Verfahren innovativ kombiniert, um die Demaskierung des Adhäsions-GPCR-Anschalters nachzuweisen. Zum einen wurden Molekular-Dynamik-Simulationen unter der Leitung von Prof. Hildebrand am Institut für Medizinische Physik und Biophysik genutzt, um mit Computer-Algorithmen zu berechnen, wie sich die GAIN-Domäne der Adhäsions-GPCRs in Raum und Zeit verhält.

    „Wir haben es geschafft, den starren Strukturen der Proteine Leben einzuhauchen, indem wir sie dynamisch dargestellt haben. Dadurch konnten wir zeigen, dass Funktionen des Proteins zum Vorschein kommen, die vorher nicht sichtbar waren“, erklärt Hildebrand, der sich die mikroskopisch kleinsten Bewegungen in atomarer Größe, einem Zehnmilliardstel Meter, auf dem Computer angeschaut hat.

    Die Kombination von Ergebnissen aus computer-gestützten, molekularbiologischen und Hochleistungsmikroskopie-Techniken führt zu einem verbesserten Verständnis der Funktion von Adhäsions-GPCRs. Foto: Beliu et al., Molecular Cell, 2021
    Die Kombination von Ergebnissen aus computer-gestützten, molekularbiologischen und Hochleistungsmikroskopie-Techniken führt zu einem verbesserten Verständnis der Funktion von Adhäsions-GPCRs. Foto: Beliu et al., Molecular Cell, 2021

    Um die computergestützten Berechnungen zu bestätigen, nutzten Prof. Sauer vom Biozentrum der Universität Würzburg und Prof. Langenhan verschiedene experimentelle Verfahren. Unter anderem erweiterten sie künstlich den genetischen Code verschiedener getesteter Adhäsions-GPCR-Gene und bauten an einigen Positionen des Anschalters unnatürliche Aminosäuren ein.

    Da die unnatürlichen Aminosäuren nur dann mit einem Fluoreszenzfarbstoff markiert werden können, wenn der Anschalter aus der GAIN-Domäne freigelegt wird, erlaubte es diese Methode, seine Zugänglichkeit experimentell in vollständigen Adhäsions-GPCRs in Zellen zu überprüfen.

    „Diese Verfahren haben sich sehr gut ergänzt, um den Beweis anzutreten, dass die Adhäsions-GPCRs ihren Anschalter aufdecken können“, sagt Sauer, der den Rezeptor mittels dSTORM, einer hochauflösenden Fluoreszenzmikroskopiemethode, dargestellt hat.

    „Im Gegensatz zu anderen GPCR-Vertretern gibt es bislang nur wenig Ideen, wie man die Signale von Adhäsions-GPCRs verändern könnte. Unsere Arbeit hat nun einen neuen Ansatzpunkt dafür identifiziert: die molekularen Bewegungen der GAIN-Domäne“, so Langenhan. Die drei Forscher werden zukünftig dieser Spur in neuen Projekten nachgehen.

    Prof. Dr. Markus Sauer vom Biozentrum der Universität Würzburg ist ein international anerkannter Fachmann für superauflösende Mikroskopie. Ende 2020 hat er vom Europäischen Forschungsrat ERC gemeinsam mit zwei Professoren aus Göttingen und Massachusetts einen ERC Synergy Grant über elf Millionen Euro zugesprochen bekommen. Mit dem Geld wollen die Experten die medizinische Bildgebung von funktionierenden und krankhaft veränderten Nervenzellen verbessern.

    Prof. Dr. Tobias Langenhan, D.Phil. (Oxon) leitet den Lehrstuhl für Allgemeine Biochemie am Rudolf-Schönheimer-Institut der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig und prägt seit 2016 mit seiner Arbeit als Biochemiker das Forschungsprofil des Standorts maßgeblich mit.

    Als Sprecher der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Forschungsgruppe FOR 2149 und Mitglied des neuen mit circa 11,3 Millionen Euro geförderten Sonderforschungsbereichs 1423 untersucht er unter anderem die strukturelle Dynamik und das Signalverhalten von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs).

    Prof. Dr. Peter Hildebrand ist seit 2017 Professor für biophysikalische Computersimulationen am Institut für Medizinische Physik und Biophysik an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig und seit 2018 Gastprofessor am Berlin Institute of Health (BIH), wo er zusammen mit dem Nobelpreisträger für Chemie Prof. Dr. Brian Kobilka der Stanford Universität den Einfluss der Dynamik auf die Funktion von GPCRs untersucht.

    In seiner Forschung entwickelt er Methoden zur Visualisierung der Dynamik von Proteinen und untersucht die Pharmakologie G-Protein gekoppelter Rezeptoren unter anderem im Sonderforschungsbereich 1423.

    Originaltitel der Veröffentlichung in „Molecular Cell“.

    „Tethered agonist exposure in intact adhesion/class B2 GPCRs through intrinsic structural flexibility of the GAIN domain”, doi.org/10.1016/j.molcel.2020.12.042

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