Wenn ihre Umgebung saurer wird, verlieren Proteine systematisch ihre schützende Wasserhülle. Forschenden der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (MLU) ist es erstmals gelungen, diesen Prozess mithilfe modernster bildgebender Verfahren auf der Ebene einzelner Wassermoleküle direkt zu beobachten. So konnten sie auch eine seit 50 Jahren offene Frage der Biochemie klären. Dieses Wissen könnte dabei helfen, stabilere Proteine zu entwickeln, schreibt das Team in den „Proceedings of the National Academy of Sciences“ (PNAS).
Proteine sind die Maschinen der Zellen: Sie steuern sämtliche lebenswichtigen Prozesse in allen Organismen, vom Wachstum bis zum Stoffwechsel. Ihre Funktion hängt maßgeblich von ihrer räumlichen Struktur ab. Proteine sind von einer Hülle aus Wassermolekülen umgeben, die wiederum ihre Form und Funktion mitbestimmt. Über das genaue Zusammenspiel von Proteinen, den Wassermolekülen und ihrer Umgebung war bisher noch nicht viel bekannt.
„Bereits 1974 hatten Irwin Kuntz und Walter Kauzmann theoretisch vorhergesagt, dass ein sinkender pH-Wert, also eine zunehmende Ansäuerung, die Wasserhülle von Proteinen verändert. Allerdings fehlte bis jetzt der direkte Nachweis für diese Hypothese“, sagt der Biochemiker Prof. Dr. Panagiotis Kastritis von der MLU.
Das Team um Kastritis nutzte für die neue Studie die hochauflösende Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM). Bei diesem Verfahren werden Proteine schockgefroren und mit einem Elektronenstrahl beschossen. Aus den Antwortsignalen lassen sich extrem detaillierte Aufnahmen erstellen und als 3D-Modelle zusammensetzen. So wird die Struktur von Proteinen auf der Ebene weniger Atome sichtbar.
Die Forschenden untersuchten das Protein Apoferritin, einen Eisenspeicher in Zellen, bei sieben verschiedenen pH-Werten zwischen 9,0 (leicht basisch) und 3,5 (sauer). Mithilfe der Kryo-EM konnten sie Tausende von Wassermolekülen einzeln kartieren und deren Verhalten bei steigendem Säuregehalt verfolgen. Ergänzt wurden die Experimente durch Computersimulationen, die das beobachtete Verhalten erklären.
„Mit unseren Daten konnten wir die Bewegung jedes einzelnen Wassermoleküls verfolgen und beobachten, wie sie sich mit dem pH-Wert bewegen. Dabei hat uns überrascht, dass es offenbar klare Regeln gibt: Bestimmte Aminosäuren halten Wasser, andere lassen es los. Das war so nicht erwartet“, sagt Dr. Ioannis Skalidis, der an der MLU promoviert wurde und mittlerweile an der Universität Utrecht in den Niederlanden forscht. Dr. Farzad Hamdi von der MLU ergänzt: „Wir sind die erste Gruppe, der dieser Nachweis gelungen ist.“
Auch die weiteren Ergebnisse sind überraschend präzise: Pro sinkender pH-Einheit verliert ein Protein rund 100 Wassermoleküle. Sogar das Verhalten einzelner Aminosäuren, aus denen die Proteine bestehen, können die Forschenden beschreiben: Glutamat und Aspartat geben bei Ansäuerung ihre Wassermoleküle als Erste ab. Andere halten die Moleküle unabhängig vom pH-Wert fest, sodass ein stabiler innerer Kern mit rund 40 Prozent der gesamten Wassermoleküle unabhängig vom pH-Wert erhalten bleibt.
Ein weiterer, unerwarteter Befund: Mit sinkendem pH-Wert veränderte sich nicht nur die Wasserhülle des Apoferritins, sondern auch die Position der gebundenen Eisenionen. Diese verschieben sich schrittweise aus ihren Bindungsstellen. Das liefert Hinweise auf einen strukturellen Mechanismus dafür, wie ein steigender Säuregehalt die Freisetzung von Metallionen in Proteinen auslösen kann – ein Prozess, der etwa bei der zellulären Eisenregulation eine Rolle spielt.
Ob die gefundenen Regeln auf andere Proteine übertragbar sind, müssen weitere Studien zeigen. „Wir gehen aber davon aus, dass dieser Prozess für andere Proteine zumindest ähnlich ist. Dieses Wissen kann helfen, Proteine gezielt stabiler oder pH-toleranter zu gestalten“, sagt Kastritis. Das könne dabei helfen, industriell genutzte Enzyme oder Arzneimittelträgersysteme auf Proteinbasis zu verbessern.
Die Studie wurde von der Europäischen Union, der Deutschen Forschungsgemeinschaft, dem Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt sowie dem Land Sachsen-Anhalt gefördert.
Studie: Hamdi F. et al. Direct evidence of acid-driven protein desolvation. Proceedings of the National Academy of Sciences (2026). DOI: 10.1073/pnas.2525949123
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